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新華社天津3月28日電(張建新、吳軍輝)吡啶類(lèi)化合物是農(nóng)藥、醫(yī)藥、日用化學(xué)品等產(chǎn)業(yè)重要的基礎(chǔ)原料之一。日前，南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院王曉晨課題組利用有機(jī)硼做催化劑，巧妙地激活了吡啶環(huán)C3位的反應(yīng)活性，成功“敲開(kāi)”了吡啶類(lèi)化合物高效合成的一扇“新大門(mén)”。
自19世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家通過(guò)對(duì)吡啶分子的修飾改造，獲得了許多造福人類(lèi)的重要成果，其中就有人們熟知的農(nóng)藥除草劑百草枯、抗腫瘤藥物尼洛替尼、抗結(jié)核藥物異煙肼等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，含吡啶或哌啶(還原的吡啶)結(jié)構(gòu)并已上市的藥物總數(shù)超過(guò)180個(gè)。
“直接在藥物分子的吡啶結(jié)構(gòu)上做修飾改造，可以快速得到具有類(lèi)似活性的新化合物，通過(guò)活性測(cè)試和安全評(píng)價(jià)，有望成為新藥物。”王曉晨介紹，修飾改造吡啶的位點(diǎn)有3個(gè)，分別是C2位、C3位、C4位，目前絕大多數(shù)吡啶結(jié)構(gòu)的修飾改造都是在C2、C4位上完成的。吡啶環(huán)的缺電子性和強(qiáng)配位性(容易使催化劑失活)，讓C3位修飾難度增大，成為阻礙人們進(jìn)一步改造利用吡啶的一道“難關(guān)”。
吡啶C3位也可以發(fā)生親電取代反應(yīng)，但只有鹵化和硝化等少數(shù)反應(yīng)可行，且反應(yīng)條件非常劇烈。近期，過(guò)渡金屬催化的碳?xì)滏I活化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了吡啶C3位的多種修飾，但這些反應(yīng)大多使用多個(gè)當(dāng)量吡啶，且難以避免其他位置反應(yīng)的副產(chǎn)物，降低了實(shí)用性。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)一種通用、高效的方法，實(shí)現(xiàn)吡啶C3位的精準(zhǔn)定點(diǎn)修飾。
王曉晨課題組利用有機(jī)硼催化的吡啶硼氫化反應(yīng)中產(chǎn)生的1,4-二氫吡啶中間體，通過(guò)引入親電試劑，實(shí)現(xiàn)了吡啶C3位烷基化反應(yīng)。由于1,4-二氫吡啶的β位具有較強(qiáng)的親核性，保證了取代反應(yīng)的高活性和專(zhuān)一的位置選擇性。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，新策略對(duì)于各種取代的吡啶和亞胺均適用，可直接應(yīng)用于多個(gè)藥物分子的修飾改造，且吡啶用量小，位置選擇性專(zhuān)一，反應(yīng)條件溫和。
“新方法為含吡啶藥物分子的后修飾提供了一條便捷、高效、精準(zhǔn)、通用的新途徑。這項(xiàng)基礎(chǔ)性工作，對(duì)于醫(yī)藥、化工等眾多產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要的意義。”王曉晨說(shuō)。
日前，介紹該工作的論文在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目和單位的支持。
